布莱恩出生于宾夕法尼亚州西布朗斯维尔。自华盛顿学院（现为华盛顿与杰斐逊学院）毕业后，他在那里执教7年；期间他还学习法律。1854年，他移居缅因州首府奥古斯塔。

1858年，布莱恩当选为州议员；1862年，当选为国会议员。1869-74年，他出任众议院议长。1876年，在共和党大会上著名演讲家罗伯特·G·英格索尔提名他为总统候选人。但最后布莱恩输给了拉瑟福德·B·海斯。英格索尔在演讲提名中给他的称号——羽翼骑士(plumed knight)，却自此成为了他的代称。1880年的总统候选人提名中，布莱恩输给了詹姆斯·艾伯拉姆·加菲尔德。1881年，在加菲尔德任总统的短暂期间，布莱恩出任国务卿。

1884年，布莱恩在第一次投票表决中获得了共和党总统候选人提名，在大选中却以微弱之差输给民主党候选人格罗弗·克利夫兰；后者得到共和党独立派的支持。布莱恩也失去了爱尔兰天主教徒的选票，尤其是在关键性的纽约州。这可能是因为新教牧师S·D·伯查德在介绍布莱恩时曾将民主党比为朗姆酒、天主教和反叛者的党派。

共和党人本杰明·哈里森任总统期间，布莱恩再度出任国务卿（1889-92年）。他主张美国自主控制中美洲的所有运河。1892年，他为求得总统候选人的提名而辞职，但最后输给了哈里森。

《在国会的二十年》（Twenty Years of Congress）（2卷本，1884-86年）是他的自传。