1982年，倪大宏考上了中戏表演系，成为朱彤、张光北、何政军、王超、张山、林波等人的同学。

1983年，倪大宏去谢晋《高山下的花环》剧组试戏。倪大宏试的角色是《高山下的花环》中的战士段雨国。这部戏在云南河口拍摄，当时战争尚未结束，专门有一个连的战士跟着保护并参与拍摄。倪大宏跟着剧组拍摄了五个月，收获了700元报酬。

1991年参与拍摄电视剧《我是乡巴佬》，并正式进入演艺圈。

1994年与宋丹丹合作主演家庭喜剧《我爱我家》，在剧中饰演弱智的胡阿大。同年参演彦小追执导的电视剧《针眼儿警官》，饰演武国庆。

2005年与刘佳、刘劲合作主演电视剧《磨坊女人》，在剧中饰演老井台。

2006年与周润发、周杰伦合作主演电影《满城尽带黄金甲》，饰演蒋太医。 同年参与拍摄陈建斌、蒋勤勤主演的伦理爱情剧《乔家大院》，饰演孙茂才。

2007年搭档陈宝国、黄志忠领衔主演电视剧《大明王朝1566嘉靖与海瑞》，在剧中演了严嵩一角。同年凭借电视剧《乔家大院》中孙茂才一角，获得第3届电视剧风云盛典最佳男配角奖。

2008年主演农民工进城剧《八兄弟》，此剧在武汉二套播出。 同年参与拍摄黄力加执导的亲情剧《大过年》，饰演冯建栋。

2009年与姜峰合作领衔主演年度历史剧《当铺》，在剧中演了一个反派角色尤朝岱。同年与李晨、张译合作领衔主演电视剧《生死线》，饰演高三宝。

2010年联合贾乃亮主演李碧华的首部改编电视剧作品《生死桥》，在剧中饰演老巴。同年参与拍摄张黎执导的电视剧《孔子春秋》，饰演昏庸无能、好赌的的鲁襄公一角。

2011年联合陈小艺、刘涛主演电视剧《叶落长安》，饰演白老四。同年参与拍摄刘凯执导的现代都市剧《幸福满满》，饰演刘父。

2012年与王珞丹、张默合作领衔主演电影《边境风云》，并凭借剧中小安父亲一角，荣获第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖。 同年联合王阳、夏力薪主演电视剧《裸婚之后》，饰演池翔父。

2013年，搭档朱亚文、朱铁领衔主演电视剧《正阳门下》，在剧中饰演身份高贵的王公贵族一角。同年与黄志忠、斯琴高娃合作主演红色主题抗战剧《江湖正道》，饰演张才明一角。之后又与张含韵合作主演电影《初恋未满》，在影片中饰演啾啾爸。

2014年，搭档霍建华、贾青领证主演年代青春励志剧《镖门》，在剧中饰演路宗山。

2016年，搭档朱晓渔、颜丹晨领衔主演战争传奇剧《抗倭英雄戚继光》，在剧中饰演严嵩。12月16日，参演电影《罗曼蒂克消亡史》上映。

2017年3月，凭借《我的岳父会武术》获得2017中国电视剧品质盛典年度魅力剧星。

2018年1月1日，获得2017国剧盛典观众喜爱男配角奖；同年，倪大红参演电视剧《都挺好》；1月12日，参演的电视剧《恋爱先生》开播。2月1日，由陈坤、周迅共同成立的文化经纪公司“东申未来”宣布倪大红正式加入；2月，出演的电视剧《将夜》杀青；4月1日，主演的电视剧《远大前程》播出；4月28日，参演的电影《战神纪》上映。同日，参演的电影《低压槽：欲望之城》上映。5月24日，凭借《林海雪原》入围第24届上海电视节白玉兰奖最佳男配角奖。6月22日，主演的电视剧《超级翁婿》播出。

曾出演话剧《阳台》、《浮士德》、《哈姆雷特》、《罗姆洛斯大帝》、《玩偶之家》、《生死场》、《臭虫》、《赵氏孤儿》乞丐大掌柜等。

2015年12月23日，作为嘉宾出席了第30届中国电视剧飞天奖典礼。

与倪大红合作的金牌导演说，有倪大红在片场，都放心。倪大红，以前只觉得演小人物很到位，这次演的乾隆太出人意料了。在《新三国》中得到了很好的诠释，“老戏骨”倪大红的精彩演绎为该剧带来意外惊喜，赢得了无数观众的好评和尊敬。作为一位从艺多年的戏骨级演员，倪大红凭借强大的气场和慑人的演技脱颖而出。（腾讯娱乐评、新浪娱乐评、网易娱乐评、娱乐圈评）